- A korábbi részek lineáris falmászása átalakul, immáron teljesen szabadon mozoghatunk a platformokon.
- A harcrendszer az Uncharted 2 óta futó mechanizmus tovább csiszolt változata, vagyis megmarad a lopakodás-közelharc-lövöldözés hármasa, de még finomhangoltabb formában.
- Maga a gunplay sokat merít a Naughty Dog korábbi játékából, a The Last of Us-ból, ahhoz hasonló gördülékenységre lehet számítani a lopakodás és a fegyverropogtatás átmenetében.
- Drake bátyja, Sam érkezésével a női karakterek előreláthatólag igencsak visszaszorulnak a történetben.
- Az egyetlen már ismert női karakter Nadine Ross, a South African Private Military névre keresztelt szervezet vezetője.
- Bár a játék "gonoszai" a SAPM katonái, a Naughty Dog próbálja őket nem fekete-fehéren ábrázolni.
- A játék jelenleg fix 30 képkocka/másodperccel fut, de próbálják a fejlesztők kitolni a limitet 60-ra. Viszont ha emiatt kompromisszumokra kellene kényszerülniük, akkor ennek érdekében kénytelenek leszünk megelégedni az alacsonyabb FPS számmal.
- A textúrák felbontása több, mint négyszeresére nőtt az Uncharted 3 óta.
- Az EDGE elmondása szerint a világ eddigi legszebb PlayStation 4 játéka Drake utolsó kalandja.